布列韦肽Hepcludex作用机制：靶向NTCP受体，从源头阻断HBV/HDV肝细胞入侵路径

传统乙肝抗病毒药物以抑制病毒逆转录、核酸合成为主要作用靶点，仅能控制乙肝病毒复制，无法作用于依附乙肝存活的丁肝病毒，这也是既往丁肝治疗收效甚微的核心原因，布列韦肽 Hepcludex 采用全新的病毒入胞抑制机制，作用靶点锁定肝细胞基底膜上的牛磺胆酸钠协同转运多肽 NTCP，也是目前唯一商业化落地的 NTCP 靶向抗病毒多肽类药物。NTCP 生理功能是介导肝细胞摄取胆汁酸盐，维持肝脏胆汁代谢稳态，而 HBV、HDV 两种病毒均会特异性识别 NTCP 蛋白结构，以此作为结合位点附着于肝细胞膜，进而完成膜融合、遗传物质注入肝细胞的全过程，NTCP 是两类嗜肝病毒入侵肝细胞不可或缺的功能性受体。

布列韦肽属于肉豆蔻酰化修饰多肽，分子结构可高亲和力、竞争性结合肝细胞表面的 NTCP 蛋白结合域，药物分子占据受体位点后，会直接封闭病毒颗粒的附着通道，即便患者体内依旧存在 HBV、HDV 病毒颗粒，也无法吸附、穿透进入肝细胞内部，新生肝细胞不会被病毒侵染，已经被感染的肝细胞内部原有病毒无法扩散至正常肝细胞，逐步降低肝脏整体病毒载量，减轻肝组织持续性炎症损伤。该机制区别于核苷类药物只抑制病毒复制的模式，布列韦肽侧重切断病毒传播链条，对于 HBV-HDV 共感染患者可同时阻断两种病毒的新发感染，搭配恩替卡韦、替诺福韦等核苷类药物联用，能够形成 “阻断入胞 + 抑制胞内复制” 的双重抗病毒体系，大幅提升整体病毒应答率。

MYR301 三期临床试验数据印证了机制对应的临床疗效，2mg 规格单药治疗 48 周时，受试者病毒学联合生化应答率可达 44.9%，延迟治疗对照组应答率仅为 2%；美国 8.5mg 剂型 48 周联合应答率为 48%，治疗 96 周、144 周时 HDV RNA 转阴率依次上涨至 36%、50%，随着用药周期延长，病毒清除效果稳步提升，充分体现入胞抑制剂长期给药的累积获益特性Drug and H...。需要客观说明的是，布列韦肽无法清除已经定植在肝细胞细胞核内的病毒基因组，无法实现即刻根治丁肝，仅能阻断病毒持续扩散，因此临床要求长期规范给药。该靶向机制的发现与药物转化，破解了丁肝无专用靶点药物的行业难题，为后续新一代嗜肝病毒入胞抑制剂的研发提供了成熟的研发模板。