《Nature Medicine》发布AI模型COMPASS——直接预测癌症及治疗方案下的免疫治疗结果

一、写在前面

本次分享的是发布于《Nature Medicine》（IF=52.1）的文章，感兴趣的同学可以看看原文：“Generalizable AI predicts immunotherapyoutcomes across cancers and treatments”

DOI：10.1038/s41591-026-04502-7

**免疫检查点抑制剂（ICIs）**为癌症治疗带来了突破，但只有部分患者能获得长期效果，如何提前筛选出真正受益的患者一直是难题。目前临床常用的两个预测指标——肿瘤突变负荷（TMB）和PD-L1表达——准确性都不够高：有些TMB很高的肿瘤仍然对治疗没反应，而一些TMB很低的肿瘤反而应答良好；其他基于基因表达的预测模型（如TIDE、IMPRES等）虽然能提供一些机制上的解释，但换到不同癌种上预测效果就不稳定了。一项对近3万名患者的大型分析也证实，这些常用指标与患者是否应答之间的关系其实并不可靠。更重要的是，现有的很多预测模型往往只能用于某一种癌症，或者依赖固定的基因组合打分方式，缺乏通用性——换个癌种或换种治疗方式就不好用了。

为解决这个问题，研究团队开发了COMPASS，这是一个能"跨癌种通用"的AI模型。特别之处在于，不是简单地把基因数据丢给黑箱模型出结果，而是先把患者的基因表达数据"翻译"成人类能看懂的免疫概念（比如T细胞浸润程度、免疫抑制信号强弱等），再基于这些概念来预测治疗效果——这样医生不仅能知道"会不会有效"，还能看懂"为什么"。团队先用33种癌症的海量基因数据对模型进行预训练，再用小规模临床数据做微调。在涵盖7种癌症、1133名患者的测试中，COMPASS的预测准确率和综合表现超过了22个同类模型；在一项独立的膀胱癌临床试验验证中，被COMPASS预测为"有效"的患者实际生存期显著更长，预测能力也超过了传统的TMB和PD-L1检测。此外，COMPASS还能给出个体化的解释报告，说明每个患者对治疗有效或无效背后的具体免疫机制，帮助解开一些用传统方法很难解释的"意外"病例（比如免疫表型看起来正常却不起效的情况）。

总的来说，这项研究证明了AI模型可以做到既通用（跨癌种、跨治疗方案）又可解释，为免疫治疗的精准选人提供了新思路。

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二、主要内容

**一：**COMPASS：用于免疫治疗应答预测的概念瓶颈Transformer模型

预测患者对免疫治疗是否有效，一直是个棘手的问题——一方面临床上能收集到的病例数量有限，另一方面患者个体差异很大，肿瘤和免疫系统之间的相互作用又十分复杂，很难用简单的规则去概括。为了应对这些挑战，作者提出了COMPASS模型（Fig.1a）。核心思路是：先在大规模、多癌种的肿瘤转录组数据上做预训练，同时把模型结构设计成基于免疫和基质相关生物学概念的形式，而不是一个纯粹的"黑箱"。这样的设计既能让模型具备更好的跨场景适应能力，又能在迁移到具体临床任务时只需调整少量参数，同时保持结果的可解释性。

为了让模型的判断有真实的生物学依据，作者从已有文献中系统整理出132个基因特征集。这些特征集分别对应不同的免疫细胞类型、细胞功能状态、信号通路，以及一些非免疫相关的肿瘤生物学特性（比如肿瘤基质的活动情况、DNA损伤修复机制等）。正是这132个特征集，构成了COMPASS用来"理解"肿瘤—免疫关系的基本词汇表（Fig.1b）。

具体实现上，COMPASS采用了一种类似语言模型的Transformer结构，用来处理15,672个蛋白编码基因的表达数据。模型首先把这些基因的表达信息编码成向量，然后将其映射到前面提到的132个基因特征集上；接着，通过一个分层的"汇总"模块，把这132个特征进一步归纳为43个更高层次的概念，作者称之为"肿瘤免疫微环境"（TIME）概念。除此之外，模型还额外加入了一个表示"癌症类型"的标记，作为第44个概念维度。这样一来，每一位患者的基因表达数据最终都会被压缩成一个44维的向量，这个向量就代表了该患者独特的肿瘤免疫状态（Fig.1c）。

在训练方式上，作者先利用癌症基因组图谱（TCGA）中10,184例肿瘤样本的转录组数据，通过自监督对比学习的方法对COMPASS进行预训练。简单来说，这种方法的原理是：对同一个肿瘤样本做一些轻微的数据扰动（相当于生成"变体"），让模型学着把这些变体在44维概念空间里尽量拉近；同时，不同肿瘤样本的表征则要尽量拉开距离。通过这种"求同存异"的训练方式，模型逐渐学会了如何用这44个概念去刻画不同患者的肿瘤免疫特征。

预训练完成之后，再用真实的临床队列数据对COMPASS做微调，让它能够预测患者对免疫治疗的实际应答情况。具体做法是：把每位患者的44维概念表征作为输入，模型输出一个应答概率。考虑到不同临床队列的样本量差异很大，采用了灵活的微调策略——样本量大的队列做完整微调，中等规模的队列只更新部分参数，而样本量很小的队列则只训练一个轻量的适配模块，从而尽量避免过拟合。另外，如果某个队列根本没有治疗结果数据，COMPASS还支持一种"零样本"预测方式：直接在概念空间中检索相似患者，来推断可能的治疗效果（Fig.1d-e）。

Figure 1.

**二：**COMPASS在16个免疫治疗队列中实现了最优性能

作者收集了16个临床队列共1,133例患者的治疗前肿瘤RNA-seq数据及临床应答结果（Fig.2a），为评估COMPASS的预测性能，作者将其与22种目前常用的ICI应答预测方法进行了对比，这些方法涵盖单基因预测指标、免疫特征评分方法以及网络/机器学习模型等多种类型（Fig.2b），之后从准确率、AUPRC（精确率-召回率曲线下面积）、ROC曲线下面积（AUC）以及马修斯相关系数（MCC）四个指标来评估各模型的表现，结果显示，无论队列规模大小、无论采用哪种评估指标，COMPASS的表现都明显优于现有的ICI应答预测方法（Fig.2c-d），接下来，作者评估了当训练数据仅限于单个队列时，COMPASS预测免疫治疗应答的准确性。为此采用了两种基准测试策略：队列内留一患者验证（intra-cohort leave-one-patient-out validation）和跨研究的队列间迁移（cohort-to-cohort transfer）。在队列间迁移分析中，作者用在某一个队列上训练好的模型，去预测另一个不同队列中患者的应答情况，总共构成了240组两两迁移评估（Fig.2e-f）。结果显示，COMPASS-LFT表现最佳，在240组测试中有163组实现了成功迁移；紧随其后的是COMPASS-PFT，成功迁移155组。这些结果明显优于此前发表方法中表现最好的几种（Fig.2g-h）。

Figure 2.

**三：**COMPASS可跨癌种、跨治疗方案及跨药物靶点预测治疗应答

要使预测模型真正具备临床实用价值，就必须能够克服不同研究间在生物学和技术层面的异质性，实现跨癌种、跨治疗方案以及跨免疫检查点靶点的泛化能力。为此，作者按照癌症类型、治疗方案和免疫检查点靶点对患者进行分层，从这几个具有重要临床意义的维度评估了模型的泛化能力。首先评估了在跨适应症预测任务（Fig.3a），结果表明，COMPASS能够区分出抗肿瘤免疫中具有普遍意义的可泛化特征，而非仅仅捕捉到某一适应症特有的转录组变异。在**跨治疗方案和跨靶点评估中****（Fig.3b-c）**中，，COMPASS-PFT同样展现出良好的泛化能力——例如，仅用PD-1/PD-L1相关队列训练的模型，在预测抗CTLA-4治疗应答时仍取得了70.8%的准确率。

Figure 3.

四：多阶段微调策略提升了对新疗法和新癌种的预测能力

在药物临床开发阶段，早期试验往往只能提供有限的靶点特异性数据，这使得适应症选择和患者富集变得十分困难。为了解决这一问题，COMPASS采用了**多阶段微调策略（multi-stage fine-tuning, MSFT），以便利用小规模临床队列数据构建稳健、针对特定治疗方案的预测模型，之后作者针对三种ICI药物开发了专属的预测模型：阿替利珠单抗（atezolizumab，抗PD-L1）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）（后两者均为抗PD-1药物）。具体流程是：先进行预训练，再在排除目标药物/药物类别的ICI队列上做微调，然后针对单一目标药物队列做进一步精细调整，最后在使用同种药物治疗的、被留出的独立队列上进行测试。**结果显示，MSFT的表现优于单阶段微调策略以及现有的药物特异性模型（Fig.4b-d）。

Figure 4.

五：COMPASS可预测生存期，并揭示传统免疫表型之外的耐药机制

在上文基础上，作者进一步将COMPASS应用于IMvigor210——一项针对转移性尿路上皮癌患者、评估阿替利珠单抗（抗PD-L1）疗效的II期临床试验数据——以此作为独立验证集，检验COMPASS是否能够预测患者长期生存，并揭示潜在的耐药机制。结果显示，被COMPASS判定为应答者的患者，其总体生存期明显优于无应答者（Fig.5a），明显优于TMB，PD-L1 IC2+评分和基于免疫组化的免疫表型分类（Fig.5b-d）。为探究哪些免疫学特征支撑了COMPASS的预测结果，作者还根据CD8+ T细胞浸润模式将肿瘤分为三种传统免疫表型，包括炎症型肿瘤，荒漠型肿瘤和免疫排斥型肿瘤（Fig.5e-f）。

Figure 5.

六：COMPASS生成个体化响应图谱，解释单个患者的预测结果

最后作者开发了一种"个体化响应图谱"，用于追踪COMPASS如何通过其概念瓶颈架构，将患者特异性的基因表达信息层层传递至最终的预测结果。这一追踪过程贯穿五个层次：基因表达→ 编码器表征 → 细粒度免疫概念 → 聚合后的TIME概念 → 最终的应答概率。作者针对图5f中各个免疫应答聚类的代表性患者，分别生成了个体化响应图谱。包括炎症型应答者（Fig.6a），免疫荒漠型应答者（Fig.6b）,炎症型无应答者（Fig.6c）,免疫荒漠型无应答者（Fig.6d）。这些"激活响应图谱"将具体的基因表达与相应的免疫概念激活直接关联起来,不仅为每一次预测结果提供了机制层面的解释依据,也为后续的假设生成和机制探索提供了有力的支持**。**

三、总结讨论

免疫检查点抑制剂（ICI）虽然改变了癌症治疗格局，但只有少数患者能获得持久应答，而现有的预测指标——如肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达以及各类免疫基因特征评分——普遍存在预测准确性有限、跨癌种表现不稳定的问题，且大多局限于单一癌种或依赖固定的基因打分方式，难以真正推广到不同的临床场景中。为解决这一难题，研究团队开发了****COMPASS——一个基于概念瓶颈架构的泛癌种基础模型。该模型先从文献中整理出132个基因特征集，用Transformer结构将患者的转录组数据编码后逐层映射为43个可解释的"肿瘤免疫微环境"（TIME）概念，再通过自监督对比学习在33种癌症、超万例肿瘤样本上进行预训练，最终结合参数高效的多阶段微调策略，迁移应用到具体的小规模临床队列中，从而实现对ICI治疗应答的预测。

在涵盖7种癌症、16个临床队列共1,133例患者的系统评估中，COMPASS在留一队列验证、队列间迁移、跨癌种/跨治疗方案/跨药物靶点预测等多种场景下，均全面超越了22种现有的主流预测方法，准确率和AUPRC分别平均提升8.5%和15.7%；在一项独立的膀胱癌II期临床试验验证中，COMPASS预测的应答者展现出显著更长的生存期（风险比达4.7），预测效力明显优于TMB和PD-L1免疫组化等传统指标。更重要的是，COMPASS不仅能给出"是否应答"的判断，还能生成个体化的"响应图谱"，将基因表达与具体的免疫机制概念相连，从而解析出许多传统免疫表型分类无法解释的"意外"病例——例如揭示出炎症型肿瘤中依然存在TGFβ介导的免疫抑制或血管排斥等耐药机制。

这项研究表明，将转录组数据与结构化的生物学先验知识相结合，可以打造出兼具高准确性、强泛化能力与可解释性的免疫治疗预测工具，为未来ICI治疗中的精准患者筛选提供了新的技术路径。