流感病毒治疗靶标HA

流感A病毒是负链RNA病毒，属于正黏液病毒科。它们的基因组由八段单链负链RNA片段组成，编码10种必需蛋白质。血凝素（Hemagglutinin，HA）是流感病毒最重要的和最丰富的表面糖蛋白，已经鉴定出或检测到18种不同的血凝素（H1-H18）和11种不同的神经氨酸酶（NA）（N1-N11）亚型。HA高度保守的保护表位集中在HA的五个区域，疏水槽、受体结合位点、HA单体界面的封闭表位区、融合肽区和残存酯酶亚域。流感病毒血凝素（HA）的保守保护表位对于设计通用流感疫苗和新的靶向治疗剂至关重要。

（数据来源 Fukuyama H, et al. Immunol Rev. 2020）

HA的结构和其受体

成熟的HA是一个由三个相同的单体亚基组成的三聚体，每个单体HA在内质网中合成成为一个未成熟的单多肽链（HA0），然后由宿主细胞的蛋白酶在切割位点切割成两个亚基，HA1和HA2，它们通过一个单硫键连接。每个HA单体亚基分为一个头部域和一个茎域。由HA1组成的远离膜的球形头部域包含结合受体（RB）亚域和残余酯酶（VE）亚域。膜近端茎域主要由HA2组成，并包含一些HA1残基，还包含F’亚域、F亚域和融合肽亚域。头域介导病毒与宿主细胞表面受体的结合，茎域介导病毒基因组通过膜融合进入细胞质。

（数据来源Jiao C,et al.Front Immunol. 2023）

HA在免疫细胞中的作用

免疫优势的头部特异性LLPCs以及次免疫优势的干细胞特异性记忆B细胞。HA病毒的头部区域含有在感染或接种疫苗期间具有免疫优势的表位，而茎部区域则处于次优势状态。HA病毒的头部区域含有在感染或接种疫苗期间具有免疫优势的表位，而茎部区域则处于次优势状态。针对头部区域的抗体亲和力相对较高，通常具有种属特异性。针对头部区域的抗体亲和力相对较高，通常具有种属特异性。免疫优势的头部特异性B细胞可分化为LLPCs；相比之下，次优势的茎部特异性B细胞则发育为记忆B细胞，可能对其他病毒株产生交叉反应。免疫优势的头部特异性B细胞可分化为LLPCs；相比之下，次优势的茎部特异性B细胞则发育为记忆B细胞，可能对其他病毒株产生交叉反应。

生成干细胞特异性记忆B细胞的三种机制：干细胞特异性B细胞进入记忆B细胞池。当个体被感染或接种疫苗后，针对头部区域的抗体会优先诱导并持续产生。此前已存在的头部特异性抗体可在后续感染中遮蔽HA头部表位，从而使未被遮蔽的干细胞特异性B细胞得以响应并形成记忆细胞。由于多种HIV和流感的bnAbs可能与自身抗原结合，这些抗体被认为源自一种对自身抗原亲和力较低的B细胞库。最终，这些B细胞经历SHM（选择性高变）过程，从而触发识别HA茎区的重编程。这些被激活的B细胞可进入记忆池。

（数据来源 Fukuyama H,Immunol Rev. 2020）

HA的靶向治疗

抗体在保护方面具有两大主要功能，一是直接靶向病毒，通过阻断病毒与宿主细胞之间的相互作用或膜融合，防止病毒进入宿主细胞。近期研究还表明，某些抗体可抑制病毒神经氨酸酶的活性，而该酶对病毒的芽生至关重要。此外，病毒感染后，受感染细胞表面表达的病毒包膜蛋白会被抗体包裹形成免疫复合物。效应细胞（如NK细胞）可通过其Fc受体识别这些被抗体包被的感染细胞，随后通过抗体依赖性细胞毒作用清除这些感染细胞。

（数据来源 Fukuyama H,Immunol Rev. 2020）

Firivumab（CT-P22，CT120）是一种靶向甲型流感病毒血凝素HA的人类IgG1单克隆抗体，对包括H1N1、H5N1、H6N1、H6N2、H8N4、H8N8、H9N2和H12N7在内的多种毒株均表现出中和活性。此外，该抗体还被证实可保护小鼠免受H1N1病毒的感染。

MEDI-8852靶向HA的保守茎区，MEDI8852 与HA的融合域接触，并与HA2的三个区域相互作用（一个中央疏水槽、融合肽和A螺旋，以及融合域中HA1组件的特定残基），可抑制病毒与宿主细胞膜的融合，并通过Fcγ受体介导的效应功能清除被病毒感染的细胞。目前MEDI8852正处于Ib/IIa期及IIb期临床开发阶段，主要评估其作为单药或联合奥司他韦，用于治疗A型流感（如H1N1）感染成人患者的疗效和安全性。

（数据来源 Kallewaard NL,et al.Cell. 2016）

MEDI8852的有效性仅限于甲型流感病毒。相比之下，神经氨酸酶（NA）抑制剂扎那米韦可结合甲型和乙型流感病毒中的神经氨酸酶活性位点，抑制其活性并阻止病毒释放。但由于其分子量较小，扎那米韦半衰期较短，需在高浓度下反复给药。通过将神经氨酸酶抑制剂扎那米韦与HA茎特异性单克隆抗体MEDI8852共价连接，开发了一种抗体-药物偶联物（ADC），MEDI8852-扎那米韦偶联物靶向HA和NA，与单独使用MEDI8852相比，表现出增强的抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）。该偶联物在与广谱中和抗NA抗体所需剂量相近的情况下，可保护小鼠免受致命剂量（10倍LD50）的甲型和乙型流感病毒感染，并在小鼠中对致命的流感A和B病毒感染提供了强大且持久的保护。同时还具有同时靶向NA（甲型和乙型流感）和HA（甲型流感）的优势。

（数据来源 Liu X,et al.Proc Natl Acad Sci U S A. 2025）

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