能量代谢暗藏抗抑郁密码？锁定抑郁治疗新靶点

一、引言

抑郁症已成为全球性高发精神疾患，全人群患病率约 5%，儿童青少年亚临床抑郁检出率攀升至 17%，超 2/3 病患难以接受规范化有效诊疗。现阶段临床一线抗抑郁药物以单胺能神经通路为靶点，普遍存在起效周期长、不良反应多发、疾病复发率高等弊端；氯胺酮虽具备速效抗抑郁优势，但受用药安全与适用指征限制，无法大范围临床普及。研发安全性佳、干预效能优异的抗抑郁新方案，是当前精神病学领域亟待攻克的研究难点。

南方医科大学曹雄、赵久波联合课题组于 2026 年 3 月 31 日在Cell Metabolism刊发研究论文The gut microbiota alleviates depression by remodeling gut-brain energy metabolism。该研究首次完整阐明肠道菌群依托肌酸代谢调控肠脑轴稳态、参与抑郁症病理进程的分子机制，创新性构建双歧杆菌联合肌酸协同干预方案，为抑郁症的无创辅助治疗提供全新理论依据与转化方向。

二、材料与方法

（一）临床样本收集

入组确诊重度抑郁症患者与年龄、性别匹配健康对照受试者，采集外周血浆、腰椎穿刺脑脊液、新鲜粪便样本，统一分装冻存于-80℃超低温冰箱，用于靶向代谢组与宏基因组测序分析。

（二）动物模型构建

采用慢性社交挫败应激（CSDS）构建经典抑郁小鼠模型；无菌小鼠、ackA基因敲除假长双歧杆菌基因工程菌株、组织特异性Slc6a8条件敲除小鼠（肠上皮/脑血管内皮/神经元特异性敲除）由实验室构建繁育；通过抗生素鸡尾酒清除小鼠内源肠道菌群、粪菌移植（FMT）构建菌群重构模型。

（三）动物行为学检测

强迫游泳实验（FST）、悬尾实验（TST）统计小鼠不动时间评价快感缺失；社交互动实验检测社交回避行为，量化抑郁样表型变化。

（四）代谢与分子检测技术

非靶向代谢组学检测血浆、脑脊液、粪便肌酸含量；氘标记同位素示踪技术追踪肠道肌酸跨肠吸收效率；Western blot、qPCR检测Slc6a8基因表达；线粒体氧消耗速率（OCR）、神经元微小兴奋性突触后电流（mEPSC）、钙离子荧光成像评价线粒体功能与神经元兴奋性。

（五）人体临床试验设计（研究者发起IIT临床预试验）

试验分为健康人试验与抑郁症受试者试验两部分：

① 健康人群：随机分为单用肌酸组、肌酸+青春双歧杆菌联用组，连续干预28 d，监测血浆肌酸动态变化；

② 抑郁患者：全部维持原有SSRI抗抑郁基础用药，随机分为安慰剂对照组、青春双歧杆菌+肌酸联合干预组，28 d干预周期，采用汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评估抑郁严重程度，同步检测血浆肌酸水平变化。

三、研究结果

（一）抑郁个体特征性肌酸代谢分布异常

代谢组结果显示：相较于健康对照，抑郁症患者粪便肌酸浓度显著升高，血浆、脑脊液肌酸含量显著下降；CSDS抑郁模型小鼠复刻上述肌酸分布规律，提示抑郁状态下肠道肌酸吸收受阻，肌酸滞留于粪便无法入血入脑，中枢神经元肌酸供给匮乏。

（二）肠道菌群是肌酸发挥抗抑郁作用的必需条件

正常小鼠灌胃外源性肌酸可显著缩短FST、TST不动时间，逆转CSDS诱导的社交回避；抗生素清除肠道菌群后，肌酸抗抑郁效应完全消失；将抑郁患者粪便菌群移植至无菌小鼠，受体小鼠出现肠道肌酸吸收障碍，补充肌酸无法改善抑郁行为，证实肠道菌群是肌酸跨肠吸收与抗抑郁的关键调控因子。

（三）关键功能菌株：假长双歧杆菌、青春双歧杆菌

宏基因组测序结果表明，抑郁患者粪便中假长双歧杆菌、青春双歧杆菌丰度显著低于健康人群，丰度下调程度与肌酸吸收障碍正相关。无菌小鼠定植假长双歧杆菌后，氘标记肌酸肠道吸收率、血浆肌酸水平显著上升；抗生素除菌小鼠单独补充假长双歧杆菌或青春双歧杆菌，可恢复肌酸抗抑郁活性；CSDS模型中，双歧杆菌+肌酸联用抗抑郁效果显著优于单一肌酸给药组。

（四）分子机制：双歧杆菌源性乙酸经表观修饰上调Slc6a8转运蛋白

假长双歧杆菌代谢产物乙酸为关键效应分子：乙酸通过介导肠上皮细胞组蛋白乙酰化修饰，上调肌酸关键转运体Slc6a8转录与蛋白表达；构建ackA（乙酸合成关键酶）敲除菌株，菌株乙酸合成能力缺失，失去上调Slc6a8、促进肌酸吸收的功能，双歧杆菌协同增效作用消失。

（五）Slc6a8全通路调控肠-脑肌酸转运与神经元能量稳态

肠上皮特异性敲除Slc6a8→肠道肌酸吸收阻断；脑血管内皮、神经元特异性敲除Slc6a8→肌酸无法跨血脑屏障进入神经细胞；神经元Slc6a8缺失直接诱发线粒体氧耗下降、ATP生成不足、前额叶锥体神经元兴奋性降低、突触电流减弱，从细胞层面证实肌酸匮乏直接诱发神经元功能损伤与抑郁表型。完整调控通路：双歧杆菌→乙酸合成→肠上皮组蛋白乙酰化→Slc6a8上调→肠道肌酸吸收增加→入血透过血脑屏障→神经元肌酸富集→线粒体能量合成提升→神经元功能修复→抑郁症状改善。

（六）临床试验验证联用方案安全性与有效性

（1）健康受试者：连续28 d联用青春双歧杆菌+肌酸，血浆肌酸提升幅度显著高于单用肌酸；

（2）抑郁症受试者：在SSRI常规用药基础上，联合补充益生菌+肌酸28 d，干预组HAMD评分降幅显著优于安慰剂对照组，血浆肌酸同步显著性升高，全程无明显不良反应，初步验证联用方案临床安全有效。

四、讨论

该研究首次完整构建肠道关键菌-肌酸吸收-大脑能量代谢抑郁调控新轴线，从代谢-菌群-表观遗传-神经生理多维度解析抑郁症发病新机制，突破传统单胺假说局限，锚定能量代谢紊乱作为抑郁发病核心靶点。 既往抗抑郁新药研发多聚焦小分子化学药物，存在研发周期长、毒副作用不可控的短板；双歧杆菌为人体固有共生菌、青春双歧杆菌已商业化量产，肌酸为天然膳食营养素，二者均具备长期安全食用数据，联合干预方案区别于化学药物，适用人群覆盖成人与青少年亚临床抑郁群体，弥补现有药物不适用于未成年人群的临床空白。

从转化医学角度，该研究预临床试验仅为小样本探索性试验，后续需开展多中心、大样本随机双盲对照临床试验，优化益生菌菌株配比、肌酸给药剂量与干预周期；进一步探索不同亚型抑郁症（难治性抑郁、产后抑郁、青少年抑郁）对该联用方案的应答差异，推动益生菌+肌酸作为抑郁辅助治疗手段落地临床。 此外，该研究证实肠源性代谢物乙酸可通过表观遗传调控肠道转运蛋白表达，拓展肠-脑轴调控新模式，为其他代谢相关精神疾病（焦虑、双相情感障碍、认知衰退）的靶向菌群干预提供理论参考。

五、结论

（1）抑郁症伴随特征性肌酸分区紊乱：粪便蓄积、外周血与中枢肌酸缺乏，肠道吸收障碍是核心诱因；

（2）假长双歧杆菌、青春双歧杆菌通过分泌乙酸表观上调Slc6a8，促进肌酸肠道吸收与脑内转运，改善神经元能量代谢以缓解抑郁；

（3）青春双歧杆菌+肌酸协同干预方案在人体试验中安全有效，可作为抑郁症新型辅助治疗策略，具备广阔临床转化前景。