张泽民院士团队：迄今最大规模的泛癌TME单细胞图谱
摘要
肿瘤微环境（TME）异质性是癌症免疫治疗起效的核心瓶颈。本研究基于全景TME细胞组分建立泛癌肿瘤分型体系，攻克该难题。首先，本研究整合26种癌症、1,271例患者的单细胞转录组数据，构建泛癌TME细胞图谱，鉴定出跨癌种保守的细胞状态与多细胞模块。其中，I型干扰素（IFN-I）相关多细胞模块（含IFIT1⁺肿瘤相关巨噬细胞）是构建免疫激活型TME的关键组分。从全景视角出发，泛癌TME呈现以T细胞、髓系细胞、基质细胞为主导的３分型模式；基于精细TME细胞组成，可将所有肿瘤稳定划分为10个组别。不同组别对免疫检查点阻断（ICB）的响应存在显著差异，针对性的治疗策略可特异扰动对应组别表达特征。本泛癌分型体系揭示了TME异质性的内在规律，为患者分层、治疗方案选择与新药研发提供框架支撑。
zhuln@pku.edu.cn
wangdf19@pku.edu.cn
zemin@pku.edu.cn
结果
泛癌肿瘤微环境单细胞转录组图谱构建
图1 泛癌肿瘤微环境单细胞转录组图谱
(a) 本研究所纳入癌症类型的示意图。
(b) 柱状图展示各癌种的细胞数量（上）与患者数量（下）。
(c) 主要细胞谱系与精细亚群的UMAP可视化；点代表单细胞，颜色区分不同亚群。
(d) 热图展示6大主要细胞谱系在不同癌种中的相对丰度；仅纳入核心队列中患者数＞3的癌种，颜色为列标准化Z值，行基于欧氏距离聚类。(e) 散点图展示各亚群的肿瘤富集程度（横轴）与跨癌种频率变异度（纵轴）；点代表各精细亚群。
肿瘤相关巨噬细胞异质性解析鉴定２类干扰素相关亚群
图2 肿瘤相关巨噬细胞异质性解析鉴定2类干扰素相关亚群
(a) 单核细胞与巨噬细胞亚群的UMAP可视化；点代表单细胞，颜色区分不同细胞亚群。
(b) 热图展示巨噬细胞亚群中M1/M2相关通路、经典肿瘤相关巨噬细胞/驻留型巨噬细胞基因集的表达评分；颜色为Z值标准化基因集表达量。
(c) 散点图展示CXCL9⁺与IFIT1⁺巨噬细胞的差异基因；横轴为检出率差值，纵轴为log2倍数变化；经BH校正P＜0.01、log2FC＞1且检出率差值＞0.1的基因标红，log2FC＜-1的基因标蓝。
(d) 柱状图展示CytoSig预测的CXCL9⁺与IFIT1⁺巨噬细胞中排名前10的主导细胞因子；IFN-I与IFN-γ标红。
(e) 散点图展示CXCL9⁺与IFIT1⁺巨噬细胞的调控子预测结果；红色为特异性评分排名靠前的调控子。
(f) 散点图展示c68-CXCL9高/低组、c69-IFIT1高/低组间TME细胞亚群的效应量比较；点代表细胞亚群，颜色区分统计学显著性，效应量为Hedge’s g值，P值经BH校正。
(g) 正弦图比较不同CXCL9/IFIT1分型肿瘤中代表性TME细胞亚群的丰度；P值为双侧Wilcoxon检验。
(h) Upset图展示IFIT1⁺细胞亚群与c68-CXCL9⁺巨噬细胞不同浸润状态的肿瘤数量。
肿瘤微环境全局细胞共现模式
图3 肿瘤内细胞共现网络
(a) 网络展示肿瘤样本中鉴定的细胞共现亚群；节点颜色为log转换的肿瘤富集程度（Ro/e），蓝色高亮具有明确生物学意义的连通模块。
(b) 热图展示CytoSig分析的I型干扰素模块（M-IFN1）细胞因子活性。
(c) 箱线图比较M-IFN1高/低组肿瘤中免疫激活型细胞亚群的丰度；P值为双侧Wilcoxon检验。
(d) 环形图展示M-IFN1模块高表达趋化因子/细胞因子与其他TME亚群的细胞间相互作用；从外到内依次为配体-受体对、接收细胞谱系的对应配对总数，箭头由M-IFN1指向接收谱系。
(e) 箱线图比较M-IFN1高/低组肿瘤中免疫抑制型细胞亚群的丰度；P值为双侧Wilcoxon检验。
基于肿瘤微环境组成的肿瘤分型
图4 基于肿瘤微环境组成的肿瘤分型
(a) 热图展示10个TME组别中代表性细胞亚群的频率；行箱线图展示亚群在样本间的分布，列柱状图展示免疫细胞占比。
(b) 饼图展示各癌种中TME组别的占比；仅展示患者数＞20的癌种，颜色区分组别。
(c) 食管癌（上）与肺腺癌（下）患者CD8⁺ T细胞的多重免疫荧光染色；标尺20 μm。
(d) 箱线图比较食管癌与肺腺癌患者全切片CD8⁺耗竭T细胞的占比。
(e) 卵巢癌（上）与前列腺癌（下）患者基质细胞的多重免疫荧光染色；标尺20 μm。
(f) 箱线图比较卵巢癌与前列腺癌患者全切片LRRC15⁺肌成纤维细胞样CAF（左）、周细胞（右）的占比；P值为双侧Wilcoxon检验。
(g) 热图展示核心集与验证集TME组别的精细组成皮尔逊相关系数。
肿瘤分型与癌细胞特征的关联
图5 基于肿瘤微环境的分型与癌细胞状态及治疗方案的关联
(a) 散点图展示单一TME组别与其他所有组别相比的癌细胞状态效应量；左为癌细胞核心程序，右为HALLMARK通路；点代表癌细胞状态，BH校正P＜0.05且效应量＞0.2的点标红，仅展示正效应量。
(b) 散点图展示不同染色体区域拷贝数变异（CNV）与G09组关联的显著性；染色体按基因组坐标排序，虚线为校正后P=0.01。
(c) 箱线图比较按CNV状态分组的样本中c80-LRRC15⁺成纤维细胞的频率；左为泛癌，右为胰腺癌；P值为双侧Wilcoxon检验。
(d) 棒棒糖图展示免疫检查点阻断客观缓解率（ICB-ORR）与各癌种中TME组别占比的皮尔逊相关系数；仅纳入患者数＞20的癌种，*P＜0.05，+P＜0.1。
(e) 饼图展示3个内部scRNA-seq数据集与2个外部预测数据集中各TME组别的应答者（R）/不应答者（NR）分布。
(f) 箱线图比较外部数据集中CSF1R抑制组与对照组的G05/G07特征评分（左）、VEGFR抑制组与对照组的G08 特征评分（中）、TGF-β抑制组与对照组的G09/G10特征评分（右）；P值为双侧Wilcoxon检验。
详细总结
思维导图
基于整体TME的泛癌10分型系统
基于细胞组成分为3大类型、10个稳定亚型，经扰动验证稳定性高：
参考
Pan-cancer tumor classification by a holistic tumor microenvironment atlas
doi: https://doi.org/10.64898/2025.12.27.696641
251227TME.pdf
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