神经紧张素受体SORT1

神经紧张素受体（NRT3）又称为糖蛋白95（Gp95）或分选蛋白（SORT1），它作为高尔基腔内的分选受体和细胞表面的清除受体发挥作用。通过不依赖于甘露糖-6-磷酸受体（M6PR）的途径将蛋白质从高尔基体转运到溶酶体所需。其基因多态性与血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和心肌梗死风险显著相关。SORT1已成为治疗代谢性疾病、神经退行性疾病、自身免疫病，心血管疾病和多种癌症极具潜力的新兴靶点。

SORT1的表达分布

SORT1在脑、脊髓、心脏、骨骼肌、甲状腺、胎盘和睾丸中表达水平最高，在细胞水平SORT1广泛表达在许多细胞中，主要在胶质细胞中表达，在脂肪细胞、特化上皮细胞、单核细胞、心肌细胞和甲状腺腺细胞中都有大量表达。

（数据来源 unprot）

SORT1的结构和其受体

SORT1是一种I型跨膜蛋白，由831个氨基酸组成，由信号肽，胞外区，跨膜结构域，胞质区构成。

VPS10结构域：位于胞外区，是识别并结合众多配体的关键区域，包括神经营养因子前体（proBDNF，proNGF）、神经降压素（NTS）、脂蛋白脂酶（LPL）、颗粒蛋白前体（GRN）等。

胞质尾区：含有与GGA1、GGA2等衔接蛋白以及逆转录复合物（Retromer）相互作用的基序，负责调控SORT1在高尔基体、内体和质膜之间的循环与运输。

翻译后修饰：Ser-825位的磷酸化可促进与GGA1的相互作用；此外，SORT1还可发生棕榈酰化，这有助于其定位到特定的内体膜微区，并与逆转录复合物结合，从而完成从内体到高尔基体的逆向运输。

（数据来源 Nykjaer A, et al. Trends Neurosci. 2012）

（数据来源Rodríguez FD, et al. Int J Mol Sci. 2023）

SORT1的功能

Sortilin广泛分布于神经元膜与囊泡，经ADAM10/17剪切后产生可溶性片段。在反式高尔基网（TGN）中，Sortilin结合BACE1并引导其往返运输，调控BACE1的降解或再利用，从而影响Aβ生成。在细胞膜（PM），Sortilin既可将APP送入溶酶体降解，也可促进BACE1切割APP，增加sAPPβ/Aβ；

Sortilin与p75NTR组成受体复合物，传递proNGF/proBDNF促凋亡信号；Aβ寡聚体上调Sortilin，增强该复合物形成并内化AβO，加剧神经毒性。

Sortilin亦可内吞并降解ApoE，减少ApoE-Aβ复合物，发挥神经保护作用，但是否直接清除ApoE-Aβ复合物仍待证实。

Sortilin通过多重途径参与AD：调控APP加工、介导神经营养因子凋亡信号、清除ApoE及Aβ，其具体效应依赖亚细胞定位与表达水平，兼具促病变与神经保护双重潜力。

（数据来源 Salasova A, et al. Mol Neurodegener. 2022）

SORT1的靶向治疗

Latozinemab（AL001）是一种靶向SORT1的单克隆抗体，Latozinemab阻断了Sortilin和PGRN之间的相互作用，降低了Sortilin的表面表达，阻止了PGRN的降解，最终提高了细胞外PGRN水平。它主要用于治疗阿尔兹海默病（AD）最高研发阶段是临床3期研究阶段，目前该研究处于终止阶段。

（数据来源 Boylan MA,et al. Int J Mol Sci. 2023）

Nivisnebart是一种靶向SORT1的抗体，由Alector开发，用于治疗阿尔茨海默症，额颞痴呆，目前处于临床2期研究阶段。

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